在设计清洁验证方案时需考虑在最差条件下完成一定次数的验证，而这个也是清洁验证中的难点，评价最差条件的原则应包含在验证方案或专门的评估中，如最差条件产品/设备的选择、残留标记物的选择、最差的清洗参数、最长的生产后保留时间、最长的清洁后保持时间、阶段性生产中最大批数/最长运行时间等。

（1）最差条件的产品/设备的选择

开展清洁验证时，通常会存在多个产品或多个设备使用同一清洁工艺的情况，可以采用“分组/分类法”选取组内最差条件的产品或者设备来代表整组进行验证。应选择最难清洁的产品或者设备作为代表实施清洁验证。

a.产品分组

如果尚未确定清洁工艺，则应通过对溶解度，ADE/PDE 水平和清洁能力进行风险评估，按类型对产品分组并确定最差情况的产品（最差情况的产品是最难清洁的产品和产品的最低清洁限度的组合）。

每个产品组采用不同的清洁工艺，并采用满足最差情况下产品残留要求的清洗方法。

原则上具有相似活性（毒性）、溶解性、可检测性的产品可以采用相同的清洁程序进行清洁；对于难以清洁或者具有高安全风险通过清洁不易达到清洁验收标准的产品，应采用专用设备。

清洁工艺相同的产品定义为一组，选取组内最差情况的产品为代表进行验证。如果可以将最难清洁的产品清洁到所有产品最低可接受标准的水平，则所有具有相同清洁工艺的产品均被视为通过清洁验证。

组内最难清洁产品的评估有多种方法，活性成分、辅料和/或降解产物等的特性都会影响相对可清洁性，包括但不限于溶解度、组成占比（含量/浓度）、粘度和吸附性（根据试验结果或操作者的经验）等。当以上理论数据评估无法为可清洁性提供充分证明时，应通过实验室研究确定相对可清洁性，如采用材质试样或设备小部件表面，材质试样的表面粗糙度应该与生产设备表面相似或者更加粗糙（作为最差条件），如相关材质难以获得或面积占比很小，建议在实验阶段使用非电抛光的不锈钢试样进行实验室评估，与目标材料相比，替代材料的表面粗糙度应等同或更差。然后采用相同的清洁工艺（且所用清洗剂应与产品组清洗工艺所用清洗剂一致）进行清洁，研究每一产品的相对可清洁性，确定出最难清洁的产品。此外，产品分组亦可引入一种最差条件产品替代物，此替代物应比组内其他产品更难清洁。

基于中药制剂自身特点，还需考虑中药制剂原料（如全粉、全浸膏、半浸膏等）的特点（吸湿性、吸湿后粘附性）、颜色、气味、挥发性等。但基于法规、质量或其他风险考虑，清洁验证完成后，必要时经评估，切换生产组内其他产品时可对组内的其他产品再进行一次清洁确认（限度标准选取此产品针对所有其他产品的最低标准）或者选取组内最低允许残留限度产品再进行验证。b.设备分组设备分组要求组内设备相似，并且清洁工艺相同。选取组内最差条件的设备，主要从设备的大小、结构、表面类型和特性（包括材质、粗糙程度等）等多个方面综合考虑其风险确定最难清洁设备。大小不同的设备，最大和最小两个规格（两个极端）均作为最难清洁设备（除非最大和最小中有一个可以作为最差条件）。经评估，如组内设备均一致（包括大小、结构、表面类型和特性等），可选择组内任一设备进行验证，组内其他设备完成清洁确认即可。

c.组内引入新产品或设备

已验证过的组内引入新产品/设备，需使用与最初确定最难清洁产品/设备时相同的风险评估过程进行评估。基于书面的风险评估，组内引入较容易清洁品种/设备，可采用现有清洁程序对新产品/设备进行清洁，并进行一个批次的清洁确认；组内引入更难清洁品种/设备则可能需要对现有清洁工艺进行调整及验证；组内引入新产品/设备导致现有产品清洁验证可接受标准变严，则应根据历史数据重新评估现有清洁程序的适用性，必要时对现有产品组的清洁程序进行调整和验证。引入新产品/设备的验证决策树。

（2）残留标记物的选择

残留标记物的选择是清洁验证残留检测中的关键要素，可能包括活性成分、中药提取物、辅料、工艺中间体、副产物、工艺助剂、清洁剂和降解产物等，应将设备清洁至残留的水平不影响其他共线产品的安全、鉴别、浓度、质量和纯度。当考虑采用专属性方法检测残留时，可综合评估毒性、溶解度、组成占比（含量/浓度）、粘度和吸附性（根据试验结果或操作者的经验）等因素，选取最差条件和/或风险更高的成分作为残留标记物进行检测，其他成分可以采用相对简单如目检的方式进行验证/确认。当无法直接测试某些特殊产品残留时（如中药制剂和生物制品残留成分、检测成分发生降解等），可以选择非专属性方法测试，如总有机碳（TOC）和/或电导率，但非专属性方法的限度标准应合理论述。对于生产中仅使用易挥发的活性成分或清洁剂（如乙醇）时，在对其完成挥发残留研究，证明其挥发残留量低于允许残留限度后，可不考虑易挥发活性成分或清洁剂的残留。

（3）最差清洁参数的选择

清洁工艺的清洁参数可能为一个范围值，验证设计时应考虑按照最差的清洁参数条件验证以达到清洁的目的，如最短的手工清洁时间/次数、最差的清洁水温（主要依据水温对残留溶解性的影响）/压力/流速、最低的清洁剂浓度/体积、最长的生产时间（批次）和最长的保留时间等。若在清洁工艺研发阶段已进行清洁参数设计空间研究，则可利用已有研究数据评估减少采用最差条件的验证次数。