今日（9月2日），国家药监局药品审评中心发布了《疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿），解读如下：

一、适用范围

本指导原则与药审中心现实行的疫苗技术审评职责相衔接，仅涉及人体免疫接种的预防性生物制品，如灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程重组蛋白疫苗以及其他类疫苗（如联合疫苗）等，不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等极特殊的新型疫苗或佐剂等。除预防性生物制品之外的生物制品在借鉴本指导原则时应根据自身产品特点和活性物质的性质开展相应研究。

二、与其它生物制品指导原则的关联性

本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。

三、主要问题说明

1、 关于变更事项扩充的考量

根据专家会意见，疫苗上市后生产工艺相关变更通常包括设施设备改变、生产规模调整、生产工艺变更、菌毒种或细胞库变更、生产用原材料变更等。因此在本次修订中补充纳入了上述变更事项及相应技术要求。

2、 关于商业化规模的考量

根据ICHQ5E的要求，上市后工艺变更通常需要商业规模数据的支持。但基于风险的考虑，经达成风险评估共识或已有科学认知明确对产品质量影响不显著的工艺变更，可适当降低规模开展研究。评价所选工艺规模是否合理应基于特定疫苗性质、变更的风险、可比性研究的充分度等方面进行综合分析和确定。持有人应充分阐述选用相应规模的支持性依据。

3、 关于日常监管工作落实的考量

疫苗上市后变更的高效实施、变更后生产工艺稳定情况的核实以及产品质量的持续保障，依赖于长效监管机制的建立及各方监管机构的配合。建立长效的技术审评员、检查员以及和地方药监部门之间的沟通机制将更有效地保障疫苗生产工艺变更的审查和监管。建议国家局根据实际情况做整体考虑。

4、 关于与中国药典要求与GMP要求相关变更的考量

中国药典（CHP）及生产质量管理规范（GMP）是所有上市后疫苗必须遵循的相关法规规范。因中国药典及GMP调整而促使的上市后生产工艺变更，持有人应按相关规定执行。

5、 关于疫苗上市后生产工艺变更的行政申报的考量

在征求意见的过程中收集到持有人提出的诸多关于监管流程、审评时限、批件执行缓冲期等方面的建议。鉴于本指导原则仅围绕疫苗变更技术研究及评价予以阐述，建议国家局根据实际情况做整体考虑相关管理规定。

6、 关于预防性疫苗佐剂变更及场地变更技术要求的考量

为进一步提升已上市疫苗质量，鼓励持有人加强铝佐剂生产工艺和质量控制，药审中心曾受局药化监管司委托，起草了《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》。鉴于目前大多数预防性疫苗，特别是免疫规划疫苗，如涉及包括佐剂的成分，均为含铝佐剂疫苗，因此佐剂相关变更技术要求，可参考《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》。

此外，鉴于目前已有《药品生产场地变更研究技术指导原则(征求意见稿)》、《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》可用于指导已上市疫苗的生产场地变更，因此场地变更相关变更技术要求可参考该指导原则的具体要求，不在本指导原则中再重复。

7、 关于明确需开展临床/非临床研究的变更考量

通过调研、收集既往因生产工艺变更而导致需重新开展临床试验的实际申报及审评案例，起草小组汇总归纳出部分因导致产品重大质量变化、经审评判断要求持有人重新开展临床/非临床研究的变更事项。这些变更事项通常会直接对疫苗质量特性或免疫效果造成本质性改变，或常伴随药学明显不可比的情况。因此在本指导原则中进行了部分列举。但由于生产工艺变更情况复杂多样，各项可比性研究数据呈现的结果和支持性作用不同，持有人仍要基于具体问题具体分析的原则，提供针对开展或不开展临床/非临床研究相关的充分说明和依据。

8、 关于增加风险评估与管理的考量

对风险管理原则的应用和有效的药物质量体系是实施本指导原则的基础，对疫苗上市后所有变更进行风险评估与管理是持有人主体责任的重要部分。因此在开展任何变更前，持有人均应根据自身疫苗品种特点、前期积累的生产数据等相关经验开展风险评估，根据风险评估的结果合理判断划分拟进行的变更风险等级，以使后续变更策略、变更计划/方案、变更研究、变更实施等相关管理执行更加科学、合规、有效。为强调风险管理在疫苗上市后变更管理的重要作用，本指导原则中参考ICHQ9指导原则专门对风险管理的基本原则进行了论述。

9、 关于本指导原则中语言的修改的考量

专有名词部分根据疫苗管理法及相关法规规范了用语，如将指导原则中的“上市申请”改成“注册申请”。

针对部分企业对部分英文缩写内容不理解的情况，本文中参考或援引国外指导原则及ICH相关文件的专有名词均在指导原则中进行标注，本文末尾补充了名词解释及缩写词列表，便于检索查找和统一指向。

此外，起草小组进一步对指导原则整体文字进行了修改，力求用词准确、通顺、简洁。

10、关于对部分变更事项的分级进行必要细化的考量

本指导原则中对各变更事项风险评估分级借鉴了WHO、FDA、EMA等发布的国际共识，因此原则上对各项变更事项的风险分级均应与国际共识保持一致。但由于在专家会中收到多位专家及疫苗生产企业反馈建议细化变更事项分级，故本次修订对多个重大和中等级别的变更事项进行梳理，在充分考虑我国疫苗产业实际应用的基础上，通过增加前提条件分别锁定同一变更事项在不同情形下的变更风险，将部分原为单一级别的变更事项细化为梯度风险分级，并补充相应有差别层次的技术要求。例如对关键工艺参数控制范围、增加凝胶使用循环次数、非重大抗原分离纯化工艺、所添加抗生素的去除等进行变更风险分级。

为保障公众用药安全、有效，完善和规范生物制品上市后变更的研究，我中心在借鉴国内外相关指导原则的基础上，经过前期调研、关键技术要点研讨、初稿撰写以及专家座谈会讨论后，形成了《疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则》（上网征求意见稿）。现在中心网站（www.cde.org.cn）向社会公开征求意见，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。

您可将意见发到中心联系人的邮箱。

联系人：郭舒杨，邱晓

Email：guoshy@cde.org.cn, qiux@cde.org.cn

征求意见截止时间：自公布之日起1个月。

感谢您的参与和大力支持！

附件

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附件1：疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则（征求意见稿）

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附件2：疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则 起草和修订说明（征求意见稿）

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附件3：意见反馈表

来源：国家药监局

编辑整理：德斯特GMP（深圳）咨询服务

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