TOC关于在清洁验证中广泛被流传的放行标准是“用TOC测试并采用纯化水项下TOC限度值放行清洁的非专属方法”,即500ppb即视为清洗满足法规要求,下面看看我们这一广泛流传的流言是真是假。
先看化学物质的残留,列举活性物质(公认的OEB2~5)的一些数据和国际上被ICH列为一类禁止使用的溶媒的代表作为目标物,进行理论推演:
下表是这些代表物质的信息:(来源于:化学物质毒性数据库和ICH官方文件Q3C)
下表中均为注射剂产品为代表药物和信息,体重70kg计算,NOEL见下表,NOEL=LD50*BW/2000。
注1:ICH Q3C中关于容剂残留就算是采用的体重为50kg,个人认为更合理。
MACO=LD50*BW*MBS/(2000*FS*TDD),计算选择上述产品的TDD最大值作为下一批次产品,假定原料药批次为10kg,对应的产品为多西他赛,选定多西他赛为下一产品:并分别计算MACO值为黄色条纹,采用MACO=ADE*BW/TDD以及PDE近似等效ADE模式计算,MACO值为蓝色条纹。
如采用OEL值计算ADE值,采用ADE=OEL*V/F1/F2/F3,其中V为10立方米,F1为生物等效性差异,F2为人体差异,F3为安全系数。环磷酰胺和多西他赛的ADE值为0.01μg/天,氟达拉滨的ADE值为0.08μg/天,放线菌素D的ADE值为0.0001μg,丝裂霉素的ADE值为0.0002μg,戊柔比星的ADE值为0.01μg,拓扑替康的ADE值为0.0003μg,格拉司琼的ADE值为0.2μg,与上表中的PDE值差异还是蛮大的。为计算方便,取大值,从上表中可以看出,基本上采用PDE和ADE模式数值偏大。
假定残留均全部转移至下一批次的产品中,并且被相同质量的纯化水全部溶解,计算水中各物质的量,将各种系数和安全系数至于1,终淋水所取样设备面积占总面积的10%。
上表中红色条纹的是非常危险的信号,我们的样品回收率、取样回收率均考察的是1,这个是极致情况,安全系数取值为1,风险非常之高,之所以选择这种情形,就是在最极端最危险的情形,来推算自己的产品处在多产品的风险。
ICH禁止使用的一类溶剂,依然选用上述例子中的下一产品作为参照,条件一样。MAC=允许残留量*MBS
综上所述,化学品中有些用TOC作为非专属性测试方法,直接引用纯化水TOC项下标准不太合适,故此,流传已久的“用TOC测试并采用纯化水项下TOC限度值放行清洁的非专属方法”在某些化学品领域存在局限性。
TOC和微生物数量之间完全没有定量关系,甚至连趋势都没有关联性。所以TOC对微生物学的指标和测试也是不敏感的。
综上所述,“用TOC测试并采用纯化水项下TOC限度值放行清洁的非专属方法”属于流言。
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