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思考|中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则
日期:9/28/2020 2:50:51 PM 访问:次浏览 作者:admin

人用药品注册技术要求国际协调会(InternationalCoordinating Committee on Technical Requirementsfor Registration of Drugs for Human Use,ICH)最初由欧盟、美国和日本的药品管理部门及生产部门发起并组成,其指导原则包括安全性(safety)、质量(quality)、有效性(efficacy)及综合学科(multidisciplinary)4 个方面,其中综合学科包括术语、管理、通讯等,以“M”表示,含8 个主题,M4 指通用技术文档(common technical document,CTD),主要规范药品注册申报资料格式。

思考|中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则

2017 年6 月,中国原国家食品药品监督管理总局正式加入ICH;2018 年6 月,国家药品监督管理局成为ICH 管理委员会成员。为鼓励药品创新,推动药品注册技术标准与国际接轨,加快药品审评审批,加强药品生命周期管理,原国家食品药品监管总局于2018 年1 月发布《关于使用人用药品注册技术国际协调会二级指导原则的公告(2018 年第10号)》(简称10 号公告),明确自2018 月2 月1 日起,化学药品注册分类1 类和5. 1 类、治疗用生物制品1 类及预防用生物制品1 类注册申请适用于《M4:人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》,其中包括《M4(R4):人用药物注册申请通用技术文档的组织》、《人用药物注册通用技术文档:行政管理信息》、《M4Q(R1):人用药物注册通用技术文档:药学部分》、《M4S(R2):人用药物注册通用技术文档:安全性部分》和《M4E(R2):人用药物注册通用技术文档:有效性部分》[1]。

对于化学药品,从2010 年开始,原国家食品药品监督管理局就发布了《化学药品CTD 格式申报资料撰写要求》,鼓励并逐步要求申请人按CTD 格式提交药学部分申报资料[2-3]。对于生物制品,此前并无实施CTD 的基础。本文在分析欧盟、美国、日本实施ICH M4 指导原则特点的基础上,结合我国目前对生物制品的监管要求,就我国生物制品实施ICHM4Q 指导原则的考虑进行探讨,旨在有助于申请人进一步了解并理解目前的监管要求,提高申报资料的撰写质量。

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欧盟、美国及日本实施ICH M4 指导原则情况及特点分析

ICH M4 指导原则规定了CTD 的组织架构和呈现格式,其以金字塔结构分为5 个模块(见图1)[ 4 ]。模块1 为行政管理信息,内容及格式由相应的监管机构规定;模块2 为CTD 总结部分,包括目录、前言、质量综述、非临床综述、临床综述、非临床文字总结和列表总结、临床总结;模块3 为质量研究信息;模块4 为非临床试验报告;模块5 为临床研究报告。模块2、3、4 及5 为统一格式。与药学相关的是模块2. 3和3,即ICH M4Q 指导原则涉及的内容[5]。

思考|中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则

1.1 欧盟

欧盟从2003 年7 月开始正式实施CTD,自2004 年5 月1 日起,所有上市申请(marketing authorisationapplication,MAA)必须使用CTD 格式提交,适用范围为所有类别产品(新化学实体、放射性药物、疫苗、草药等)的所有申报类别(独立型、仿制药、生物类似药等),但对于某一特定类型的产品是否适用,申请人需咨询其监管机构。在CTD 正式实施前,欧盟按1998 年版的申报资料要求递交,为便于旧版文档与CTD 的转化,欧盟在《申请人须知,第2B 卷,2006 年版》中列出了2006 年版EU-CTD 与1998 年版资料对应表,该对应表在初始实施阶段对申请人及审评人员适应CTD 格式,以及在实施一段时间后将已上市产品的原申报资料转化为CTD 均有一定意义[6]。

由于ICH M4 系列指导原则仅说明资料或数据的呈现格式,而非针对具体的研究内容,欧盟在《申请人须知,第2B 卷,2006 年版》文件中的各个章节插入了欧盟发布的相关指导原则,为申请人开展相关研究及撰写资料提供参考和帮助。

在3. 2. R 区域性信息部分,欧盟要求提供药品工艺验证方案、医疗器械、证书适用性、包含或生产工艺中使用动物源性和/ 或人源性材料药品的相关要求。

1.2 美国

美国FDA 于2001 年发布CTD 相关指导原则,并推荐使用CTD 格式递交申报资料,但并非强制要求,2008 年开始采用电子CTD(eCTD)格式递交,直至2018 年5 月5 日才要求所有申报类型,包括新药申请(new drug application,NDA)、仿制药申请(abbreviated new drug application,ANDA)、生物制品许可申请(biologics license application,BLA)和商业化新药临床试验申请(investigational new drug,IND),均按eCTD 格式递交[7],从开始使用CTD 至强制要求使用eCTD,经历了较长的过渡期,该指导原则适用范围包括药品及生物制品的所有申请。

美国在实施CTD 过程中,对申报资料的要求具有一定灵活性,如生物制品外源因子安全性评价相关的分析程序(如细胞库检测)可在3. 2. S. 2. 3 物料控制项下提供,而不在3. 2. A. 2 外源因子的安全性评价项下;如原液和制剂采用相同的分析方法,可在3. 2. S. 4. 3 原液分析方法的验证项提供分析方法及方法学验证资料,而ICH 要求在原液和制剂两部分均提供(因其使用的样品不同);生成稳定性数据的历史分析方法信息除放在3. 2. S. 7. 3 稳定性数据项下外,也可放在3. 2. S. 2. 6 生产工艺开发项下。

同样,FDA 在《根据ICH-CTD 格式提交上市申请基本考虑》指导原则附录部分列出了CTD 内容相关的法规和指导原则[8]。

在3. 2. R 区域性信息部分,美国FDA 要求提供执行批记录、方法学验证资料及可比性方案等,与欧盟的要求相比存在差异。

1. 3 日本

日本于2003 年6 月开始要求新药采用CTD 格式申报,包括新分子实体、新适应症、新给药途径、新剂型等。日本对CTD 作为一项国际通过的公约并无不同看法,但在具体内容要求及执行方面也有自己的特点:①要求CTD 文件中模块1、2 及5. 3. 7 必须采用日文呈现,其他部分可采用英文。②模块1. 2 申请表中填写的内容概括了该药品的基本信息,包括名称、组成、生产工艺(包括物料控制)、质量标准、分析方法、用法用量、适应症、贮藏条件、有效期及生产厂家信息,生产工艺描述中需明确具有目标值或设定值的工艺参数(如温度、时间、pH、浓度等),并要求在模块1. 13 中标明参数控制的范围及合理性说明。

根据日本监管的要求,1. 2 申请表中列出的事项为批准事项,在产品生命周期管理中具有监管约束力。③模块2 是申报资料中最重要的一部分内容,与欧盟及美国对模块2 的要求有较大差异,其基于模块3 进行撰写,需纳入必要的信息并与1. 2 申请表保持一致;与美国FDA 要求相反,日本医药品医疗器械审评机构(Pharmaceuticals andMedical Devices Agency,PMDA)主要基于模块2 的内容进行审评,而模块3 仅作为支持性文件,不具有监管约束力,故模块2 所需的内容较为详细,对篇幅无要求,而ICH M4Q 规定质量综述(quality overallsummary,QOS)一般不超过40 页,生物制品不超过80页。

另外,在日本申请药品的相关内容需符合日本药典的要求,否则需提供合理性解释[ 9-10]。在3. 2. R区域性信息部分,日本无具体要求,但一些特定要求放在模块1 中,如前文所述的模块1. 2 和1. 13。

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中国实施ICH M4Q 指导原则的思路及考虑

2. 1 与现行申报资料的桥接转化

在10 号公告发布之前,我国生物制品无实施CTD 的基础,为更好地理解现行申报资料要求与CTD 的关系,方便申请人从现行申报资料过渡转化为CTD 格式,参照欧盟的做法,本文以治疗用生物制品为例,梳理了2007 年《药品注册管理办法》附件3 生物制品申报资料(简称07版法规)要求与ICH M4Q 文件的差异及对应关系。

与07 版法规申报资料要求比较,M4Q 文件最大特点是将原液与制剂的内容分开,条目更加细化,整体上ICH M4Q 能与07 版法规的7 ~ 15 号资料对应。对于生产用原材料,07 版法规要求在8 号资料中以1 份相对独立的资料呈现,并放在正式研究资料的最前面,而在CTD 中则要求放在S. 2. 3 原液生产项下,因此,在撰写及审评资料时需进行思维上的转化或适应;另外,CTD 文件增加了3. 2. A. 1 设施及设备的内容,且将3. 2. A. 2 外源因子安全性评价的内容单独列出,07 版法规要求在8、9 及11 号资料相应的部分呈现。现行的生物制品申报资料拆分整理后可与M4Q 文件对接,二者具体对应关系见表1。

思考|中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则
思考|中国生物制品实施ICH M4Q 指导原则

2. 2 疫苗的考虑

ICH M4Q 指导原则规定的适用范围为生物技术产品,文件中的具体说明和要求也均针对生物技术产品,未涉及传统疫苗。因M4 指导原则仅为格式要求,对疫苗也同样适用,但疫苗有一些自己的特点需要特别关注。首先,生产用菌(毒)种及生产用细胞基质为非常重要的一部分内容,对应07 版法规3 和4 号资料,这两部分内容应放在3. 2. S. 2. 3 物料控制项下。其次,细菌及病毒疫苗存在灭活步骤,而该步骤不同于外源因子清除灭活,因灭活后的细菌或病毒是需要的目标成分,因此,这部分研究资料应放在3. 2. S. 2 生产项下。

对于非目标成分的外源因子去除及安全性评价信息,应放在3. 2. A. 2 外源因子的安全性评价项下。对于不同类别的疫苗质量研究和特性分析的内容会有所不同,应根据各自的特点开展充分的研究,数据及资料放在3. 2. S. 3 特性鉴定项下。另外,佐剂是疫苗特有的组分,在成品中发挥的作用非常重要,开展的研究不同于一般辅料,需提供生产工艺、特性鉴定、质量控制、稳定性等研究资料,必要时还需提供非临床研究资料,与CTD 文件中对新辅料的要求比较接近,因此,建议将佐剂内容放在3. 2. P. 4. 6 新型辅料项下,详细资料放在3. 2. A. 3 辅料项下进行申报。

2. 3 需关注的其他问题

2. 3. 1 图谱

在申报资料中提供信息充分、逻辑清楚、标识清晰的图表对审评工作有很大的帮助。如电泳图应标明各泳道的样品信息,标明标准品各条带对应的大小或相对分子质量,并对样品各条带进行标注和说明;再如结构确证或质量研究中的肽图,建议提供样品与对照品的镜像对比或叠加图谱,并对不一致的地方进行标注说明;稳定研究中纯度分析,提供不同时间点检测图谱的叠加分析图,针对变化情况提供趋势分析图,便于审评人员更加清晰、快速地捕获信息,作出评价和判断。另外,要求提供部分典型原始图谱,尤其是关键质量属性或敏感指标,包括进样时间、分析时间、积分等信息,主要是为了更全面的进行评价。

2. 3. 2 制造及检定记录

按目前注册管理办法要求,申请临床试验时需提供临床试验用样品的制造及检定记录,申请上市时,需提供商业化工艺规模及生产线生产的连续3 批样品的制造和检定记录。主要是基于真实性、完整性、规范性的考虑,制检记录也是现场检查的依据和支持性文件。

2. 3. 3 制造及检定规程(简称制检规程)

由于生物制品的结构及组成较为复杂,生产工艺及过程控制对其质量影响非常大,仅依据质量标准对生物制品进行质量判断和监管存在较大的风险,因此,依据目前的法规要求,上市申请时需参照现行版《中国药典》通则、总论及各论相关要求,并结合实际生产工艺及检定要求拟定制检规程,一般分为:基本要求、制造部分、检定部分、保存与运输、有效期、生产地址、附录。制检规程作为批准文件的一部分,具有技术性标准的法规效力,也是现场检查的重要依据,且在生物制品上市后监管中发挥重要作用。根据国家药品监督管理局关于发布《M4:人用药物注册申请通用技术文档(CTD)模块1 文件及CTD 中文版的通告》(2019 年第17 号)的要求,制检规程放在模块1 文件的1. 3. 3 部分[12]。

3

小 结

综上所述,虽欧盟、美国、日本均已完全实施ICH M4 指导原则,要求按统一组织和格式的CTD提交申报资料,但由于监管方式和审评模式有区别,各监管机构在具体操作及细节要求方面仍具有一定的灵活性,对于区域性信息也有各自不同的要求。

中国加入ICH 后,积极推进ICH M4 指导原则的完全实施,国家药品监督管理局也已正式发布M4 模块1文件和CTD 中文版,中文版文件与CTD 原文保持高度一致,但在具体技术要求和区域信息方面,也会结合我国目前的行业现状和监管要求,提出一些特定要求,这与完全实施ICH M4 指导原则并不冲突。随着CTD 和eCTD 的实施和推进,相信今后生物制品申报资料也会更加科学和规范,为实现全面与国际接轨奠定基础。

参考文献

详见 中国生物制品学杂志 2020 年9月 第33卷 第9期

周莉婷,白玉

国家药品监督管理局药品审评中心