最新的欧盟无菌附录1在第一版征求意见后，获得了很多的反馈。此次的修订较现行版的无菌附录1出现了很多的变化。在这版修订后，最终的定稿将不会有太大的变化。各位拟打算或已经通过欧盟的企业需要提前做好应对策略，以便顺利通过欧盟的检查。

德斯特无菌法规专家与您一起解析，同时将中英文对照资料分享给制药友人。

一、 发展历史

附录1于1971年首次出版，以确保投放市场的药品无菌，造福于患者。

2003 年 09 月标注 2003 年 05 月 30 日的上一版本的生效日期

2005 年 11 月到 2007 年12 月修订了洁净室分级表排布，包括培养基模拟试验，生物负荷监测以及轧盖 12 月的指南

2009年03月 01 日 开始实施以及替代日期

二、 09版修订历史

2017年12月20日至2018年3月20日进行了首次有针对性的征求，约140家公司和/或组织对此发表评论。起草小组处理了6200多行意见。

三、 概述

第二次修订增加内容清晰度，引入质量风险管理原则，并将结构更改为更合理的流程。主要更改包括：

介绍新章节

QRM原则介绍

重组以提供更多的逻辑流程；

在第一次征求意见稿的一些章节中增加了详细信息，以进一步提供清晰度。

四、 要点

1. 名称及全文：无菌药品生产修订为无菌产品，删除药品（Medicinal）定义，更全面涵盖整体无菌产品；

2. 进一步强调污染控制策略（CCS）控制与制定，在整个厂房设施内得到实施以确定出所有关键点并评估用于管理污染相关风险的所有控制方式（设计，规程上的，技术和组织层面）和监测措施的有效性；

3. 明确物料、组件等转移到无菌处理区域中应通过单向传递进行。

4. 通过气锁或通道转移进 A/B 级区域，传递验物料和设备确认列表清单应经确认。

5. 不同洁净级别的相邻房间之间应维持至少 10 帕（指导值）的压差，不对上限压差给出相应指导值，压差报警延迟、设定报警值及纠正措施应经评估说明。

6. 洁净室与区域内流型经测试，采用视频保存并可可视化，同时还需制定监测计划。

7. A 级区域中使用的 RABS 手套进行灭菌，屏障系统的完整性测试、手套系统和隔离器的泄漏测试至少在每批的开始和结束时进行，并应在任何可能影响系统完整性的干预措施后进行目视检查。

8. 明确HVAC确认内容，安装后的过滤器捡漏和完整性测试、风量测试—流量和流速、压差测试、气流流型、浮游菌和表面菌、温度测试、相对湿度、自净测试、泄露率测试，同时明确级别确认两种粒径粒子确认（0.5μm与5.0μm，09版则是以5.0µm 的悬浮粒子为限度标准）以及洁净室各级别再确认测试项目与周期，对于 A 级和 B 级地区，再确认的最长时间间隔为 6 个月。对于C 级和 D 级地区，再确认的最长时间间隔为 12 个。

9. 沉降皿暴露时间应该基于回收率研究并且不应使所用的培养基干燥。

10. 粒子计数器应进行确认（包括采样管），且明确采样管长度不应大于1米，具有最低的弯曲次数，弯曲半径应大于 15 厘米。

11. 水系统取样监测，分配回路的末端位置日取样。

12. 气体过滤器是按批次使用（如用于过滤灌装无菌产品充气用的气体）或作为产品容器排气使用，则过滤器完整性测试应作为产品批次放行的一部分，且明确应在使用点定期对气体进行微生物监测。

13. 明确BI孢子数符合，微生物的数量和特性，对于其他关键参数（D值与Z值），通常可以使用合格供应商提供的批次证书中的数值。

14. 热力灭菌：用于控制和/或记录的温度探头应采用另一个独立的温度探头放在同一个位置上进行比对。

15. 湿热灭菌系统定期进行泄漏测试（通常每周），BD 测试通常每天进行。

16. 明确干热灭菌高效检漏至少每半年一次，容器内毒素的定量和回收效率也应通过生物学检测来证明。

17. 明确死角定义，需满足3D要求。

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